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Revista Científica Zambos
ISSN: 3028-8843
Vol. 5 - Núm. 3 / Septiembre – Diciembre 2026
Revista Científica Zambos / Vol. 05 / Num. 03/ www. revistaczambos.utelvtsd.edu.ec
Resistencia adquirida durante el tratamiento de la
tuberculosis farmacorresistente: revisión y
metaanálisis
Resistance Acquired During Treatment for Drug-Resistant
Tuberculosis: A Review and Meta-Analysis
Coello-Llerena, María Fernanda
1
Moreira-Flores, Mariuxi Magdalena
2
https://orcid.org/0000-0002-6423-2922
https://orcid.org/0000-0002 5997-1413
mcoello@uteq.edu.ec
mmoreiraf@uteq.edu.ec
Ecuador, Quevedo, Universidad Técnica Estatal de
Quevedo.
Ecuador, Quevedo, Universidad Técnica Estatal de
Quevedo.
Benítez-Navarrete, Paola Maribel
3
Pacheco-Cabrera, Carmen Alejandrina
4
https://orcid.org/0000-0001-8955-033X
https://orcid.org/0009-0003-7197-5251
pbenitez@uteq.edu.ec
cpachecoc2@uteq.edu.ec
Ecuador, Quevedo, Universidad Técnica Estatal de
Quevedo.
Ecuador, Quevedo, Universidad Técnica Estatal de
Quevedo.
Autor de correspondencia
1
DOI / URL: https://doi.org/10.69484/rcz/v5/n3/231
Resumen: La resistencia adquirida durante el
tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente
puede comprometer la eficacia de medicamentos
esenciales, por lo que se analizó su frecuencia con
énfasis en bedaquilina. Se realizó una revisión
bibliográfica estructurada y un metaanálisis de
estudios publicados entre 2016 y julio de 2026. Se
incluyeron 30 artículos originales; el análisis
principal integró 3 estudios, 991 pacientes
evaluables y 22 eventos. La resistencia adquirida a
bedaquilina fue de 2,23 % en cohortes
programáticas y alcanzó 34,21 % en poblaciones
de alto riesgo o fracaso terapéutico; para linezolid,
la estimación agrupada fue 24,50 %. El análisis
exploratorio mostró elevada heterogeneidad entre
poblaciones, lo que evidencia la influencia del
contexto clínico y terapéutico. La resistencia fue
baja en condiciones programáticas, pero aumentó
ante fracaso terapéutico, persistencia
microbiológica, exposición previa o disponibilidad
limitada de medicamentos activos, destacando la
importancia del seguimiento microbiológico y de
regímenes con suficiente actividad terapéutica.
Palabras clave: susceptibilidad, microbiología,
epidemiología, terapéutica, heterogeneidad.
Research Article
Recibido: 12/Ago/2026
Aceptado: 07/Sep/2026
Publicado: 30/Sep/2026
Cita: Coello-Llerena, M. F., Moreira-
Flores, M. M., Benítez-Navarrete, P.
M., & Pacheco-Cabrera, C. A. (2026).
Resistencia adquirida durante el
tratamiento de la tuberculosis
farmacorresistente: revisión y
metaanálisis. Revista Científica
Zambos, 5(3), 400-417.
https://doi.org/10.69484/rcz/v5/n3/231
Ecuador, Santo Domingo, La
Concordia
Universidad Técnica Luis Vargas
Torres de Esmeraldas – Sede Santo
Domingo
Revista Científica Zambos (RCZ)
https://revistaczambos.utelvtsd.edu.ec
© 2026. Este artículo es un documento
de acceso abierto distribuido bajo los
términos y condiciones de la Licencia
Creative Commons, Atribución-
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Abstract:
Resistance acquired during treatment for drug-resistant tuberculosis can compromise
the efficacy of essential medications; therefore, its frequency was analyzed with a
focus on bedaquiline. A structured literature review and a meta-analysis of studies
published between 2016 and July 2026 were conducted. Thirty original articles were
included; the primary analysis comprised 3 studies, 991 evaluable patients, and 22
events. Acquired resistance to bedaquiline was 2.23% in program-based cohorts and
reached 34.21% in high-risk populations or those with treatment failure; for linezolid,
the pooled estimate was 24.50%. The exploratory analysis revealed high heterogeneity
among populations, highlighting the influence of the clinical and therapeutic context.
Resistance was low in program settings but increased in cases of treatment failure,
microbiological persistence, prior exposure, or limited availability of active drugs,
underscoring the importance of microbiological monitoring and regimens with sufficient
therapeutic activity.
Keywords: susceptibility, microbiology, epidemiology, therapeutics, heterogeneity.
1. Introducción
La tuberculosis farmacorresistente continúa siendo una de las formas más complejas
de tuberculosis por la limitada disponibilidad de fármacos plenamente activos, la
duración del tratamiento y la posibilidad de resultados desfavorables. La incorporación
de bedaquilina modificó el abordaje terapéutico al favorecer esquemas totalmente
orales y mejorar la conversión microbiológica y el éxito del tratamiento en pacientes
con enfermedad resistente (Wang et al., 2021). En contextos de alta carga, su
inclusión se ha asociado con mayores tasas de curación y menor mortalidad frente a
regímenes sin este fármaco (Chesov et al., 2021). Sin embargo, la efectividad de los
nuevos agentes depende de preservar su actividad dentro de combinaciones capaces
de impedir la selección de poblaciones resistentes (Hwang et al., 2021).
La bedaquilina ocupa una posición central en los regímenes actuales para tuberculosis
farmacorresistente, pero su expansión también ha hecho más visible la resistencia
basal y la resistencia que emerge durante el tratamiento. Una síntesis reciente estimó
que ambos fenómenos, aunque de frecuencia relativamente baja en conjunto, ya
están documentados en distintos escenarios clínicos (Perumal et al., 2023). En
ensayos con esquemas que contienen bedaquilina, pretomanid y linezolid se han
identificado eventos adquiridos poco frecuentes, asociados en algunos casos con
adherencia deficiente o resistencia previa (Timm et al., 2023). Paralelamente, la
vigilancia genómica ha evidenciado expansión y transmisión de cepas con resistencia
a bedaquilina en regiones de elevada carga de tuberculosis farmacorresistente (Barilar
et al., 2024).
La aparición de resistencia durante el tratamiento adquiere especial relevancia cuando
ocurre en pacientes previamente expuestos a los fármacos de mayor potencia. En
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India, la resistencia a bedaquilina entre personas con exposición previa se relacionó
con resultados terapéuticos desfavorables y con perfiles de resistencia más complejos
(Singla et al., 2025). En Moldova, el fracaso terapéutico se acompañó de adquisición
de resistencia a fluoroquinolonas, bedaquilina y linezolid, mostrando que la pérdida
simultánea de medicamentos clave puede comprometer seriamente las opciones
posteriores (Chesov et al., 2026). La resistencia adquirida a linezolid también ha
mostrado heterogeneidad genotípica y discrepancias entre genotipo y fenotipo, lo que
añade dificultad a su detección e interpretación clínica (Zhou et al., 2026).
La transición hacia regímenes más cortos y completamente orales ha demostrado que
es posible reducir la duración del tratamiento sin renunciar a una elevada eficacia en
determinadas poblaciones con tuberculosis farmacorresistente (Nyang’wa et al.,
2022). Asimismo, los esquemas cortos con bedaquilina han mostrado mejores
resultados a largo plazo que alternativas basadas en fármacos inyectables,
respaldando su incorporación en la práctica programática (Ndjeka et al., 2022). Este
avance exige mantener una vigilancia microbiológica adecuada de los nuevos
agentes, porque incluso medicamentos incorporados más recientemente pueden
presentar resistencia basal o cambios de susceptibilidad durante el seguimiento, como
se ha documentado para delamanid en cohortes multicéntricas (Shu et al., 2026).
La evidencia disponible no muestra una frecuencia uniforme de resistencia adquirida,
ya que las estimaciones dependen del fármaco, la población estudiada, el antecedente
terapéutico y la selección de pacientes con fracaso o persistencia del cultivo. Los
ensayos clínicos con regímenes altamente activos han comunicado pocos eventos de
resistencia adquirida a bedaquilina y ausencia de eventos para linezolid en
determinados conjuntos de participantes (Timm et al., 2023). En contraste, cohortes
centradas en fracaso terapéutico han documentado proporciones mayores de
resistencia adquirida a linezolid, mientras que los análisis agrupados de bedaquilina
muestran variación entre resistencia basal y emergente según el contexto clínico
(Zhou et al., 2026; Perumal et al., 2023).
Ante esta variabilidad, el estudio tuvo como objetivo analizar la resistencia adquirida
a fármacos empleados en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente, con
énfasis en bedaquilina, mediante una revisión bibliográfica estructurada y metaanálisis
de proporciones. Se incorporaron análisis de sensibilidad, poblaciones de alto riesgo,
otros medicamentos de interés y la evaluación de la variación temporal, con el
propósito de estimar la magnitud y consistencia de la resistencia adquirida en distintos
contextos clínicos.
2. Metodología
Búsqueda y selección de los estudios
Se realizó una revisión bibliográfica estructurada con metaanálisis para analizar la
resistencia adquirida a fármacos empleados en el tratamiento de la tuberculosis
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farmacorresistente, incluyendo poblaciones con tuberculosis resistente a múltiples
fármacos y resistente a rifampicina. La búsqueda consideró artículos publicados entre
2016 y julio de 2026 y se efectuó principalmente en PubMed/MEDLINE,
complementada mediante la revisión de referencias de los estudios identificados y la
verificación de las publicaciones en PubMed Central y en los sitios web de las
respectivas editoriales. Se emplearon términos relacionados con tuberculosis
farmacorresistente, pre-XDR-TB, XDR-TB, resistencia adquirida y los principales
fármacos utilizados en su tratamiento, entre ellos bedaquilina, linezolid, clofazimina,
delamanid, pretomanid y fluoroquinolonas.
Se incluyeron estudios originales realizados en pacientes con tuberculosis
farmacorresistente que proporcionaran información cuantitativa sobre susceptibilidad
a los medicamentos evaluados. Se excluyeron revisiones, metaanálisis, editoriales,
reportes de casos aislados, estudios exclusivamente in vitro o en animales y
publicaciones sin información suficiente para establecer el número de pacientes
evaluados o los eventos de resistencia. El proceso de búsqueda, revisión y depuración
permitió conformar una matriz definitiva de 30 artículos originales, clasificados según
diseño, población, medicamento evaluado, tipo de resistencia y disponibilidad de
información para el análisis cuantitativo.
Extracción y clasificación de la información
De cada artículo se registraron autor y año de publicación, país, diseño del estudio,
periodo de seguimiento, tamaño de la población, clasificación de la tuberculosis
farmacorresistente, medicamento evaluado, método de prueba de susceptibilidad,
número de pacientes evaluables, resistencia basal, eventos de resistencia adquirida,
alteraciones genéticas asociadas y resultados terapéuticos cuando estuvieron
disponibles.
La resistencia adquirida se definió como la aparición de resistencia durante el
seguimiento en pacientes considerados susceptibles al medicamento al inicio del
tratamiento. Para cada estudio, el numerador correspondió al número de pacientes
que desarrollaron resistencia y el denominador al número de pacientes inicialmente
susceptibles que disponían de una prueba posterior de susceptibilidad evaluable. Los
casos con resistencia identificada antes del tratamiento fueron clasificados como
resistencia basal y no se contabilizaron como eventos adquiridos.
Cuando los estudios utilizaron secuenciación genómica para diferenciar evolución de
la cepa original de reinfección, los episodios atribuidos a una nueva cepa resistente
no se registraron como resistencia adquirida. De igual manera, los incrementos de la
concentración mínima inhibitoria se mantuvieron como reducción de susceptibilidad
cuando no se documentó que el aislamiento hubiera alcanzado el criterio definido de
resistencia. También se revisó la posible superposición de poblaciones entre
publicaciones procedentes de los mismos centros o periodos de reclutamiento,
evitando considerar simultáneamente como independientes aquellas cohortes con
posible duplicación.
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Conformación de los análisis
La bedaquilina presentó la mayor disponibilidad de estudios con seguimiento
longitudinal y datos cuantitativos comparables, por lo que constituyó el análisis
principal. Este modelo estuvo conformado por tres estudios, correspondientes a
Kempker et al. (2020), Liu et al. (2021) e Ismail et al. (2022), que en conjunto aportaron
991 pacientes evaluables y 22 eventos de resistencia adquirida.
Los estudios en los que la población había sido seleccionada por fracaso terapéutico,
persistencia del cultivo o elevado riesgo de resistencia se analizaron de manera
independiente, debido a las diferencias en las características de los participantes
respecto de las cohortes incluidas en el modelo principal. Adicionalmente, se realizó
un análisis exploratorio con 10 estimaciones de resistencia adquirida a bedaquilina
para examinar la variabilidad existente entre los estudios disponibles.
Los medicamentos distintos de bedaquilina se evaluaron de forma separada. Se
realizó una estimación agrupada para linezolid al disponerse de dos estudios
cuantitativamente comparables, mientras que clofazimina, fluoroquinolonas y
delamanid se mantuvieron como análisis individuales cuando el número de estudios o
la definición del desenlace no permitió una combinación estadística adecuada.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó en R versión 4.5.2, mediante el paquete metafor
versión 5.2-1, con apoyo de readxl, dplyr y writexl para la importación, organización y
exportación de los datos. Para cada estudio se calculó la proporción de resistencia
adquirida y su intervalo de confianza del 95 %.
La estimación agrupada principal se obtuvo mediante un modelo de efectos aleatorios,
empleando transformación logit de las proporciones y estimación de la varianza entre
estudios mediante máxima verosimilitud restringida (REML). Como procedimiento
complementario se ajustó un modelo lineal generalizado mixto binomial con enlace
logit (GLMM), con el propósito de comprobar la consistencia de la estimación obtenida.
Los modelos utilizaron como numerador los eventos de resistencia y como
denominador los pacientes evaluables, y las estimaciones finales fueron reconvertidas
a la escala original de proporciones para su presentación.
La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba Q de Cochran, el
estadístico I² y la varianza entre estudios τ². Cuando fue posible, se calcularon
intervalos de predicción del 95 %. Las estimaciones individuales y agrupadas se
representaron mediante forest plots.
Análisis de sensibilidad y análisis complementarios
La estabilidad del modelo principal se examinó mediante un análisis leave-one-out, en
el que la estimación agrupada se recalculó después de retirar sucesivamente cada
estudio. También se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar el efecto de
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posibles poblaciones superpuestas, incluyendo un escenario alternativo en el que Pai
et al. (2022) sustituyó a Ismail et al. (2022).
Las cohortes correspondientes a pacientes con alto riesgo, persistencia microbiológica
o fracaso terapéutico se analizaron mediante un modelo separado. Para el conjunto
exploratorio de bedaquilina se calculó una estimación global mediante efectos
aleatorios. Al disponerse de 10 estimaciones, se evaluó la posible asimetría mediante
gráfico de embudo y prueba de regresión de Egger. Finalmente, se realizó una meta-
regresión utilizando el año de publicación como moderador para explorar la existencia
de una tendencia temporal en la proporción de resistencia adquirida.
3. Resultados
3.1. Metaanálisis principal de resistencia adquirida a bedaquilina
El análisis principal reunió tres estudios con 991 pacientes evaluables y 22 eventos
de resistencia adquirida a bedaquilina. La frecuencia observada fue baja y similar
entre los estudios: Kempker et al. (2020) registró 1 evento entre 64 pacientes (1,56 %;
IC 95 % exacto: 0,04–8,40 %), Liu et al. (2021) identificó 5 eventos entre 232 pacientes
(2,16 %; IC 95 %: 0,70–4,96 %) e Ismail et al. (2022) reportó 16 eventos entre 695
pacientes (2,30 %; IC 95 %: 1,32–3,71 %). En términos absolutos, Ismail et al. aportó
la mayor cantidad de eventos y el mayor denominador, mientras que las estimaciones
puntuales de los tres estudios permanecieron concentradas entre 1,56 % y 2,30 %
(Tabla 1).
Tabla 1
Estudios incluidos en el metaanálisis principal de resistencia adquirida a bedaquilina
Estudio
País
Diseño
Eventos / N
Proporción
(%)
IC 95 %
exacto
Kempker et
al., 2020
Georgia
Cohorte
observacional
prospectiva
1 / 64
1,56
0,04–8,40
Liu et al.,
2021
China
Cohorte
multicéntrica
retrospectiva
5 / 232
2,16
0,70–4,96
Ismail et al.,
2022
Sudáfrica
Vigilancia
nacional con
componente
longitudinal
16 / 695
2,30
1,32–3,71
Nota: IC 95 %: intervalo de confianza del 95 %. Los intervalos por estudio corresponden a intervalos
binomiales exactos (Autores, 2026).
La estimación agrupada mediante el modelo de efectos aleatorios REML fue 2,23 %
(IC 95 %: 1,47–3,36 %), valor prácticamente idéntico al obtenido con el modelo GLMM,
que fue 2,22 % (IC 95 %: 1,47–3,35 %). La prueba Q de Cochran no mostró variación
estadísticamente detectable entre los estudios (Q = 0,152; p = 0,927), y tanto I² como
τ² fueron iguales a 0. En el forest plot, las tres estimaciones se ubicaron alrededor de
0,02 y sus intervalos de confianza se superpusieron ampliamente; el diamante del
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efecto combinado se concentró entre aproximadamente 0,01 y 0,03, en concordancia
con la estimación agrupada del modelo REML (Figura 1).
Figura 1
Forest plot del metaanálisis principal de resistencia adquirida a bedaquilina mediante
modelo de efectos aleatorios REML
Nota: (Autores, 2026).
3.2. Análisis de sensibilidad y estabilidad de la estimación
La comparación entre modelos y escenarios de sensibilidad mostró que la estimación
principal permaneció dentro de un intervalo estrecho cuando se modificó la
composición de los estudios programáticos. El modelo REML estimó 2,23 % y el
GLMM 2,22 %. Al excluir los registros marcados por posible solapamiento, la
proporción agrupada fue 2,04 % (IC 95 %: 0,92–4,47 %), mientras que la sustitución
de Ismail et al. (2022) por Pai et al. (2022) produjo una estimación de 2,61 % (IC 95
%: 1,45–4,66 %). En estos escenarios, I² se mantuvo en 0 %, en contraste con el
análisis exploratorio global, que alcanzó 7,59 % y presentó heterogeneidad elevada
(I² = 92,11 %). El subgrupo de alto riesgo y el análisis secundario de linezolid
mostraron proporciones agrupadas claramente superiores a las observadas en el
modelo programático principal (Tabla 2).
Tabla 2
Modelos agrupados y análisis de sensibilidad
Análisis
k
Proporción agrupada, %
(IC 95 %)
PI 95 %, %
I², %
p(Q)
REML principal
3
2,23 (1,47–3,36)
1,47–3,36
0,00
0,927
GLMM principal
3
2,22 (1,47–3,35)
1,47–3,35
0,00
—
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Sensibilidad: sin
solapamiento marcado
2
2,04 (0,92–4,47)
0,92–4,47
0,00
0,767
Sensibilidad: Pai en
lugar de Ismail
3
2,61 (1,45–4,66)
1,45–4,66
0,00
0,632
Subgrupo de alto riesgo /
fracaso
3
34,21 (25,74–43,83)
25,74–43,83
0,00
0,385
Análisis exploratorio
global BDQ
10
7,59 (3,07–17,56)
0,42–61,65
92,11
<0,001
Análisis secundario de
linezolid
2
24,50 (12,88–41,59)
9,16–51,08
58,50
0,121
Nota: k: número de estudios; IC 95 %: intervalo de confianza del 95 %; PI 95 %: intervalo de predicción
del 95 %; I²: heterogeneidad; p(Q): valor p de la prueba Q de Cochran. El GLMM no proporcionó Q en
la salida utilizada (Autores, 2026).
El análisis leave-one-out confirmó que ningún estudio individual modificó de forma
marcada la magnitud del efecto agrupado. Al retirar Kempker et al. (2020), la
proporción fue 2,27 % (IC 95 %: 1,48–3,45 %); al excluir Liu et al. (2021), 2,25 % (IC
95 %: 1,40–3,59 %); y al retirar Ismail et al. (2022), 2,04 % (IC 95 %: 0,92–4,47 %).
La amplitud máxima entre las tres estimaciones resultantes fue de 0,23 puntos
porcentuales y, en todos los escenarios, I² permaneció en 0 %, por lo que la estimación
agrupada se mantuvo alrededor del 2 % independientemente del estudio eliminado
(Tabla 3).
Tabla 3
Análisis leave-one-out del modelo principal
Estudio excluido
k
Proporción
agrupada (%)
IC 95 % (%)
I² (%)
Kempker et al., 2020
2
2,27
1,48–3,45
0,00
Liu et al., 2021
2
2,25
1,40–3,59
0,00
Ismail et al., 2022
2
2,04
0,92–4,47
0,00
Nota: (Autores, 2026).
3.3. Resistencia adquirida en poblaciones de alto riesgo o fracaso terapéutico
En las poblaciones seleccionadas por persistencia de cultivo, alto riesgo o fracaso
terapéutico, las proporciones de resistencia adquirida a bedaquilina fueron
sustancialmente mayores que las observadas en el análisis principal. Ghodousi et al.
(2019) registró 8 eventos entre 29 pacientes (27,59 %), Derendinger et al. (2023) 15
eventos entre 35 pacientes (42,86 %) y Chesov et al. (2026) 13 eventos entre 42
pacientes (30,95 %). La estimación agrupada fue 34,21 % (IC 95 %: 25,74–43,83 %).
Las tres estimaciones individuales se ubicaron entre 0,28 y 0,43 y sus intervalos de
confianza mostraron un grado amplio de superposición. El modelo no detectó
heterogeneidad entre estos tres estudios (Q = 1,908; p = 0,385; I² = 0 %; τ² = 0), y el
diamante del efecto combinado quedó centrado en una proporción cercana a 0,34
(Figura 2).
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Figura 2
Forest plot de resistencia adquirida a bedaquilina en estudios con poblaciones de
alto riesgo, persistencia de cultivo o fracaso terapéutico
Nota: (Autores, 2026).
3.4. Análisis exploratorio global de bedaquilina
El análisis exploratorio global incorporó 10 estimaciones y mostró una amplitud
considerable en las proporciones observadas. Los valores más bajos correspondieron
a Conradie et al. (2020) con 0,94 %, Kempker et al. (2020) con 1,56 %, Liu et al. (2021)
con 2,16 % e Ismail et al. (2022) con 2,30 %. Pai et al. (2022) presentó 3,52 %, Nimmo
et al. (2020) 6,74 % y Chesov et al. (2022) 15,38 %. Las proporciones más elevadas
se observaron en Ghodousi et al. (2019), con 27,59 %, Chesov et al. (2026), con 30,95
%, y Derendinger et al. (2023), con 42,86 %. Esta distribución produjo una estimación
agrupada de 7,59 % (IC 95 %: 3,07–17,56 %) y un intervalo de predicción del 95 % de
0,42–61,65 % (Figura 3).
La dispersión de las estimaciones del análisis global se reflejó en una heterogeneidad
elevada: Q = 124,732 con p < 0,001, I² = 92,11 % y τ² = 2,066. En el forest plot se
aprecia que los estudios con proporciones próximas al 2 % se concentran en el
extremo inferior de la escala, mientras que los estudios de poblaciones seleccionadas
por fracaso o persistencia de cultivo se desplazan hacia valores superiores. El
diamante de la estimación global quedó situado alrededor de 0,08 y fue
considerablemente más amplio que el del modelo principal, de acuerdo con el intervalo
de confianza agrupado de 3,07 % a 17,56 % (Figura 3).
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Figura 3
Forest plot del análisis exploratorio global de resistencia adquirida a bedaquilina
Nota: (Autores, 2026).
3.5. Asimetría del gráfico de embudo y meta-regresión temporal
El gráfico de embudo correspondiente a las 10 estimaciones del análisis exploratorio
mostró una dispersión amplia de los estudios en la escala de log odds y del error
estándar, con observaciones ubicadas a ambos lados de la línea central y una mayor
separación entre las estimaciones de menor precisión. La prueba de Egger obtuvo z
= -1,693 y p = 0,091; por tanto, la prueba no alcanzó el nivel de significación estadística
de 0,05 para asimetría del gráfico de embudo (Figura 4).
Figura 4
Gráfico de embudo del análisis exploratorio global de resistencia adquirida a
bedaquilina.
Nota: (Autores, 2026).
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La meta-regresión que incorporó el año del estudio produjo un coeficiente β = 0,326
en escala logit, con error estándar de 0,242, z = 1,346 y p = 0,178. El signo positivo
del coeficiente correspondió a una pendiente ascendente en la escala del modelo; sin
embargo, el valor p fue superior a 0,05, por lo que la asociación lineal entre año y
magnitud de la resistencia adquirida no alcanzó significación estadística en el conjunto
exploratorio analizado. Los resultados de la prueba de Egger y de la meta-regresión
se presentan de forma conjunta (Tabla 4).
Tabla 4
Evaluación de asimetría y asociación temporal
Análisis
Estimador
EE
Estadístico
p
Prueba de Egger
—
—
z = -1,693
0,091
Meta-regresión por año
β = 0,326
0,242
z = 1,346
0,178
Nota: EE: error estándar. La meta-regresión se expresó en la escala logit utilizada por el modelo
(Autores, 2026).
3.6. Análisis secundario de otros fármacos
Entre los fármacos distintos de bedaquilina, linezolid fue el único con dos estimaciones
cuantitativas de resistencia adquirida que permitieron obtener una medida agrupada.
Chesov et al. (2026) registró 6 eventos entre 36 pacientes (16,67 %), mientras que
Zhou et al. (2026) reportó 19 eventos entre 61 pacientes (31,15 %). La proporción
agrupada fue 24,50 % (IC 95 %: 12,88–41,59 %), con intervalo de predicción de 9,16–
51,08 %, Q = 2,410, p = 0,121, I² = 58,50 % y τ² = 0,195. Para clofazimina se dispuso
de una estimación de 8/94 (8,51 %) y para fluoroquinolonas de 4/16 (25,00 %); al
existir una sola estimación para cada fármaco, no se calculó una proporción agrupada.
En delamanid, el registro disponible correspondió a 11/81 (13,58 %) con aumento de
susceptibilidad reducida por incremento de MIC, endpoint que no fue clasificado como
resistencia adquirida estricta en la base analítica (Tabla 5).
Tabla 5
Resultados cuantitativos de los análisis secundarios por fármaco
Fármaco
Estudio
Eventos / N
Proporción
(%)
Resultado agrupado /
observación
Linezolid
Chesov et al., 2026
6 / 36
16,67
Una estimación; sin
agrupación
Linezolid
Zhou et al., 2026
19 / 61
31,15
24,50 % (IC 95 %:
12,88–41,59); I² =
58,50 %
Clofazimina
Liu et al., 2021
8 / 94
8,51
Una estimación; sin
agrupación
Fluoroquinolonas
Chesov et al., 2026
4 / 16
25,00
Una estimación; sin
agrupación
Delamanid
Shu et al., 2026
11 / 81
13,58
Aumento ≥2× de MIC;
no resistencia
adquirida estricta
Nota: MIC: concentración mínima inhibitoria. El valor de delamanid corresponde a reducción de
susceptibilidad definida por incremento de MIC y no se integró como resistencia adquirida estricta
(Autores, 2026).
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4. Discusión
La resistencia adquirida a bedaquilina se mantuvo en una frecuencia relativamente
baja cuando se analizaron cohortes comparables de pacientes inicialmente
susceptibles y con seguimiento microbiológico. La estimación agrupada se situó
alrededor del 2 % y presentó escasa variación entre los estudios incluidos en el
modelo principal. Perumal et al. (2023) obtuvieron una frecuencia cercana en su
metaanálisis de resistencia emergente a bedaquilina, mientras que Liu et al. (2021)
documentaron una proporción reducida de adquisición durante el tratamiento en una
cohorte multicéntrica china. Ismail et al. (2022) también identificaron resistencia
desarrollada durante la exposición, aunque con una frecuencia limitada respecto del
total de pacientes evaluados. La coincidencia entre estas estimaciones indica que la
aparición de resistencia no constituye el desenlace predominante durante tratamientos
adecuadamente acompañados, aun cuando su relevancia clínica sea considerable por
afectar uno de los fármacos centrales frente a MDR/RR-TB.
La estabilidad del modelo principal frente a la exclusión sucesiva de estudios y a los
distintos escenarios de sensibilidad reduce la posibilidad de que la estimación
obtenida dependa de una cohorte particular. Pai et al. (2022) señalaron que una
dificultad importante para cuantificar la resistencia adquirida en condiciones
programáticas radica en la disponibilidad incompleta de pruebas de susceptibilidad
antes y después de la exposición a bedaquilina. Kempker et al. (2020) mostraron
igualmente la necesidad de un seguimiento microbiológico adecuado para establecer
cambios de susceptibilidad durante el tratamiento. Chesov et al. (2022) añadieron un
componente relevante al demostrar, mediante aislados pareados y caracterización
genética, que la diferenciación entre evolución de la cepa inicial y reinfección evita
atribuir erróneamente determinados episodios a adquisición de resistencia.
La situación fue distinta entre pacientes seleccionados por persistencia microbiológica
o fracaso terapéutico, donde la resistencia adquirida a bedaquilina alcanzó una
magnitud considerablemente mayor que en las cohortes programáticas. Derendinger
et al. (2023) describieron una elevada frecuencia de ganancia de resistencia entre
pacientes que permanecían con cultivos positivos después de varios meses de
tratamiento y relacionaron este comportamiento con resistencia basal a
fluoroquinolonas, exposición a clofazimina y disponibilidad limitada de medicamentos
efectivos. Ghodousi et al. (2019) documentaron asimismo la aparición de mutaciones
en Rv0678 durante tratamientos fallidos y su relación con resistencia cruzada a
clofazimina. Singla et al. (2025) encontraron una mayor presencia de resistencia entre
pacientes previamente expuestos a bedaquilina, acompañada de una frecuencia
superior de desenlaces desfavorables.
La capacidad del régimen completo para mantener presión antimicrobiana suficiente
parece decisiva para proteger la actividad de bedaquilina. Timm et al. (2023), al
evaluar cuatro ensayos con esquemas que contenían pretomanid, identificaron pocos
episodios de resistencia adquirida a bedaquilina y relacionaron dos de ellos con
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adherencia deficiente. Nyang’wa et al. (2024) demostraron que los esquemas orales
cortos basados en combinaciones de fármacos potentes pueden alcanzar una elevada
eficacia terapéutica, mientras que Ndjeka et al. (2022) observaron resultados
favorables con regímenes cortos que incorporaban bedaquilina en condiciones
programáticas. Desde esta perspectiva, el riesgo de selección de variantes resistentes
parece depender no solo de la exposición individual al medicamento, sino también de
la cantidad y actividad de los demás componentes del tratamiento.
La amplia dispersión observada en el análisis exploratorio refleja las diferencias
clínicas y epidemiológicas entre las poblaciones integradas. La incorporación
simultánea de cohortes programáticas, pacientes persistentemente positivos, casos
con fracaso y sujetos previamente expuestos produjo una heterogeneidad elevada,
por lo que una única estimación agrupada no representa de manera adecuada todos
los escenarios de uso de bedaquilina. Barilar et al. (2024) documentaron en
Mozambique la expansión de cepas resistentes y patrones genómicos compatibles
con transmisión, mientras que Nimmo et al. (2020) identificaron múltiples emergencias
de variantes relacionadas con resistencia a bedaquilina y clofazimina. Ismail et al.
(2022) mostraron también que la resistencia detectada en una población puede
corresponder tanto a adquisición durante el tratamiento como a circulación de cepas
previamente resistentes, procesos que requieren interpretaciones epidemiológicas
diferentes.
La meta-regresión no aportó evidencia suficiente para sostener un incremento lineal
de la resistencia adquirida con el año de publicación, y la prueba de Egger tampoco
mostró asimetría estadísticamente significativa. La interpretación de ambas pruebas
debe mantenerse prudente debido al número limitado de estimaciones y a la elevada
heterogeneidad del análisis exploratorio. Perumal et al. (2023) destacaron una
considerable variabilidad entre regiones y poblaciones al sintetizar la resistencia basal
y emergente a bedaquilina. Pai et al. (2022) encontraron frecuencias reducidas dentro
de una amplia cohorte programática sudafricana, mientras que Chesov et al. (2026)
registraron proporciones mucho mayores entre pacientes con fracaso terapéutico. La
evidencia disponible parece describir, por tanto, una distribución condicionada por el
contexto clínico y la composición del régimen más que una progresión temporal
uniforme.
La resistencia adquirida a linezolid presentó una magnitud mayor en las cohortes
seleccionadas por fracaso terapéutico que la observada en ensayos clínicos con
regímenes altamente activos. Zhou et al. (2026) describieron resistencia desarrollada
durante el tratamiento y una marcada heterogeneidad molecular, principalmente
vinculada con alteraciones en rplC y rrl. Timm et al. (2023), en cambio, no identificaron
episodios de resistencia adquirida a linezolid entre los participantes evaluados en
cuatro ensayos con pretomanid. Conradie et al. (2022) demostraron además una
elevada eficacia de los regímenes BPaL en tuberculosis altamente resistente, aunque
la exposición a linezolid requirió ajustes por toxicidad en una parte de los pacientes.
Las diferencias entre estos trabajos sugieren que duración del tratamiento,
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adherencia, actividad del régimen y características clínicas condicionan de manera
importante la probabilidad de selección de resistencia.
La evidencia correspondiente a otros fármacos también exige mantener definiciones
microbiológicas diferenciadas. Liu et al. (2021) documentaron adquisición de
resistencia a clofazimina después de tratamientos que incluían bedaquilina y
relacionaron este fenómeno con mecanismos capaces de conferir resistencia cruzada.
Shu et al. (2026) encontraron, por el contrario, que la resistencia a delamanid fue poco
frecuente y que la mayoría de los pacientes con aislados seriados conservó valores
estables de susceptibilidad; determinados incrementos de la concentración mínima
inhibitoria fueron interpretados como reducción de susceptibilidad y no
necesariamente como resistencia adquirida. Chesov et al. (2026) mostraron además
que la pérdida de actividad frente a fluoroquinolonas, bedaquilina y linezolid puede
acumularse en pacientes con fracaso, reduciendo progresivamente las alternativas
terapéuticas disponibles.
La interpretación clínica del metaanálisis depende, finalmente, de distinguir las
cohortes programáticas de aquellas enriquecidas por fracaso, persistencia
microbiológica o exposición previa. Derendinger et al. (2023) señalaron que disponer
de pocos medicamentos efectivos favorece la selección de resistencia durante la
exposición a bedaquilina. Ismail et al. (2022) destacaron la utilidad de integrar pruebas
fenotípicas y genotípicas para reconocer cambios de susceptibilidad y caracterizar su
origen, mientras que Perumal et al. (2023) advirtieron que las diferencias
metodológicas y clínicas entre estudios condicionan las estimaciones agrupadas. La
interpretación de las estimaciones debe considerar la diversidad clínica y
metodológica de los estudios incluidos, particularmente en relación con las pruebas
de susceptibilidad y las características de las poblaciones evaluadas. Esta variabilidad
fue abordada mediante la separación de cohortes programáticas, poblaciones con
fracaso terapéutico y análisis exploratorios, lo que permitió mantener la
comparabilidad del modelo principal y contextualizar adecuadamente las estimaciones
obtenidas. En este sentido, la diferenciación entre escenarios clínicos constituye una
fortaleza analítica del estudio, al reducir el riesgo de combinar poblaciones con perfiles
de resistencia y respuesta terapéutica sustancialmente distintos.
5. Conclusiones
La resistencia adquirida a bedaquilina se mantuvo en niveles bajos en cohortes
programáticas de pacientes con tuberculosis farmacorresistente, mientras que
aumentó de manera considerable en poblaciones con fracaso terapéutico,
persistencia microbiológica, exposición previa o disponibilidad limitada de fármacos
activos. La heterogeneidad observada entre los estudios muestra que las
estimaciones varían según el contexto clínico y las características de las poblaciones
evaluadas. La resistencia adquirida a linezolid también presentó mayor magnitud en
escenarios de fracaso terapéutico. Estos hallazgos destacan la importancia de la
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vigilancia microbiológica, el seguimiento de la susceptibilidad y la conformación de
regímenes con varios medicamentos activos para preservar la eficacia de los
principales fármacos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente
y reducir la aparición de nuevas resistencias.
CONFLICTO DE INTERESES
“Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses”.
DECLARACIÓN SOBRE EL USO DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL GENERATIVA
“Los autores declaran que no utilizaron herramientas de inteligencia artificial
generativa en la elaboración de este manuscrito.”
Referencias Bibliográficas
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